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技術文章
更新時間：2026-07-31
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從風靡全球的司美格魯肽（Semaglutide）到替爾泊肽（Tirzepatide），GLP-1 受體激動劑無疑是近年來生物醫藥領域最矚目的明星。這些被大眾稱為「減肥神藥」的注射劑，在臨床上有著嚴格的質量質控標準。
作為多肽或蛋白類生物制劑，這類藥物在生產、包裝、運輸及儲存過程中，極易受到物理震蕩或溫度變化的影響，進而產生肉眼不可見的蛋白質聚集和不溶性微粒。這些微粒不僅會降低藥效，更可能引發人體不可預測的免疫反應。
如何在研發與生產中精準監控這些微粒？微流成像顆粒分析系統（Micro-Flow Imaging, 簡稱 MFI） 正在成為諾和諾德（Novo Nordisk）、禮來（Eli Lilly）等國際大廠的核心質控利器。
01. 什么是 MFI 技術？
MFI（微流成像）是一種將微流體技術、數字顯微技術和計算機圖像處理技術融合的自動化微粒分析系統。
• 工作原理：當減肥藥樣品流經高精度的微流體檢測池時，高頻成像檢測器會對流動中的樣本進行實時、連續的動態拍攝。
• 數據轉化：系統捕捉到一系列微粒照片后，高級形態學分析軟件會立即對每顆微粒進行數值化表征。它不僅能精準計算微粒的數量和粒徑分布，還能深度提取微粒的像素強度、圓度、延伸率（長寬比）等空間形態學參數。
根據美國藥典（USP）與中國藥典對不溶性微粒限度的相關合規要求，MFI 技術已成為定性和定量分析亞可見聚集體（通常在 1–300 μm 級別）的行業手段。
傳統的微粒檢測方法（如光阻法）主要依賴微粒遮擋光線產生的信號來計數，但在面對復雜的生物制劑時，其局限性日益明顯。相比之下，MFI 技術具備以下降維打擊般的優勢：
(1) 捕捉「高透明度」微粒
多肽類減肥藥在發生聚集時，往往會形成半透明或高透明度的亞可見蛋白質聚集體。傳統的光阻法由于折光率差異小，很容易「漏檢」 這些透明微粒。而根據諾和諾德發表的論文[1]，MFI 憑借先進的局域像素強度方差算法與光學敏感度，能 100% 輕松檢出高透明度的亞可見蛋白聚集顆粒。
(2) 聰明的「微粒身份識別」
由于減肥藥普遍采用預填充注射筆，藥液中不僅含有藥物本身，往往還含有包材自帶的硅油潤滑劑、氣泡或纖維。MFI 能夠通過形態學軟件，根據圓形度、像素強度方差、定方向徑等特征，有效區分蛋白聚集、硅油微滴、氣泡和外來纖維。這對于評估藥液與包材的相容性至關重要。
(3) 兼容高粘度制劑
為了延長藥物在體內的半衰期，許多長效減肥針劑配方具有較高的濃度或粘度。MFI 的流體路徑設計允許其準確檢測粘度高達 20cP 溶液中的顆粒粒徑并計數，且數據重現性優異。
(4) 高通量自動化
在工業化量產和高通量篩選中，時間就是生命。MFI 系統可配備自動進樣模塊，一次性全自動檢測多達 90 個樣品，極大地提升了藥企研發與質控的流水線效率。
在國際頂尖藥企和學術機構的研究中，MFI 已經成為標配：
(1) 諾和諾德（Novo Nordisk）—— 雙組分復方制劑的穩定性研究：
在諾和諾德關于其新一代減肥藥復方制劑 CagriSema（由司美格魯肽 Semaglutide 與卡格列肽 Cagrilintide 組成）的公開 US20230082544A[2] 和 WO2023110833A1[3] 中，詳細闡述了制劑的篩選過程。由于兩種多肽共存于同一針劑中易誘發聚集，諾和諾德在物理應力測試中，明確使用 MFI 監測亞可見聚集體（Subvisible Particles）的形成，以此確保該復方針劑在推向全球市場時的物理穩定性。
(2) 禮來（Eli Lilly）—— 高濃度長效針劑的微粒監控：
禮來公司在關于替爾泊肽（Tirzepatide）以及新一代三受體激動劑（Retatrutide）的多肽組合物 JP7883515B2[4] 中，公開了其多肽激動劑在 pH 7.0–8.0 范圍內的穩定體系。禮來運用 MFI 對不同濃度梯度下的多肽樣品進行顆粒計數和形態學分析，借助 MFI 的圖像識別能力排除了防腐劑微滴對多肽自身聚集體計數的干擾，科學證實了優化配方的耐受性。
(3) 規避制劑的免疫原性風險：
在學術期刊發表的文章[5]證實，生物制劑中的亞可見聚集體（尤其是小于 10 μm 的微粒）會顯著誘導樹突狀細胞成熟并觸發 T 細胞免疫反應。正因如此，跨國公司在開發司美格魯肽等需要長期皮下注射的減肥藥時，強制引入 MFI 來嚴密監控藥液中這類微粒的形成，從源頭上規避因注射部位硬結、過敏或抗藥抗體（ADA）產生而導致的免疫風險。
MFI 通過捕捉二維顆粒圖像能夠精準識別脆弱的蛋白質聚集體。這也是諾和諾德等企業在規避減肥藥免疫原性風險（如注射部位硬結、過敏）時的關鍵評估依據。
高壁壘的生物藥研發，比拼的是微觀世界的精細度。隨著全球減重藥物市場的爆發式增長，如何保證每一支打在消費者身上的 「 減肥針 」 都絕對安全、穩定、高效，是跨國藥企和國內跟進廠商的共同底線。
在這個背景下，R&D Systems MFI 微流成像顆粒分析系統正作為幕后功臣，用嚴謹的形態學數據和顆粒量化指標，為人類追求健康與美麗的新藥開發之路保駕護航。
* 參考文獻與引用：
[1]. Pedersen, Jesper S?ndergaard, and Malin Persson. “Unmasking translucent protein particles by improved micro-flow imaging™ algorithms." Journal of pharmaceutical sciences vol. 103,1 (2014): 107-14. doi:10.1002/jps.23786
[2]. Novo Nordisk A/S. Pharmaceutical formulations: US, US20230082544A1. 2023-03-16.
[3]. Novo Nordisk A/S. Pharmaceutical formulations comprising an amylin receptor agonist and a GLP-1 receptor agonist: WIPO, WO2023110833A1. 2023-06-22.
[4]. Eli Lilly and Co. Compositions containing incretin analogs and their use: Japan, JP7883515B2.
[5]. Rombach-Riegraf V, et al. Subvisible Particle Content, Fine Structure, and Immunogenicity of Core-and-Skirt Protein Aggregates. Journal of Pharmaceutical Sciences, PMID: 26886315. 2014-07-01.
* 本文轉載自「RnDSystems研學社」微信公眾號
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